RESUMEN

Antecedentes: El tumor de células de la granulosa es la neoplasia estromal de los cordones sexuales más común. La incidencia varía de 0.47 a 1.6 por cada 100,000 pacientes. Representa del 2 al 5% de todos los cánceres de ovario y se divide en dos subtipos, alrededor del 95% de los casos pertenecen a la estirpe adulta, y el resto a la estirpe juvenil. OBJETIVO: Exponer un caso de abdomen agudo con torsión de tumor ovárico, con desenlace favorable. Se realiza la revisión del tema para ampliar el conocimiento de la neoplasia.

Caso clínico: Paciente de 29 años, quien solicitó valoración ginecológica urgente por un cuadro de dolor abdominal generalizado, acentuado en la fosa iliaca izquierda, con distensión abdominal, timpanismo y peristalsis abolida. La exploración física y ultrasonográfica sugirió una tumoración compleja, dependiente de los anexos izquierdos, con probable torsión. Se decidió efectuar laparotomía exploratora de urgencia, con hallazgo transoperatorio de tumor ovárico izquierdo torsionado. El reporte anatomopatológico informó: tumor de células de la granulosa de estirpe juvenil torsionado. Los estudios de extensión resultaron negativos.

Conclusión: Los tumores derivados de las células de la granulosa son excepcionales. La mayoría de los casos se diagnostican en etapas tempranas. La cirugía para estadificación, con estudio anatomopatológico transquirúrgico, es el tratamiento de referencia. La investigación futura debe centrarse en la exploración de los mecanismos moleculares del tumor de células de la granulosa y el desarrollo de medicamentos específicos.

Palabras clave: Tumor de células de la granulosa, tumor de ovario, torsión tumoral, dolor abdomina, laparotomía exploradora, estadificación tumoral

ABSTRACT

Background: Granulosa cell tumor is the most common stromal neoplasm of the sex cords. The incidence varies from 0.47 to 1.6 per 100,000 patients. It represents 2 to 5% of all ovarian cancers and is divided into two subtypes, around 95% of cases belong to the adult lineage, and the rest to the juvenile lineage.

Clinical case: 29-year-old patient, who requested urgent gynecological evaluation due to generalized abdominal pain, accentuated in the left iliac fossa, with abdominal distension, tympanism and abolished peristalsis. Physical and ultrasound examination suggested a complex tumor, dependent on the left adnexa, with probable torsion. It was decided to perform an emergency exploratory laparotomy, with transoperative finding of a torsed left ovarian tumor. The anatomopathological report informed: torsed juvenile lineage granulosa cell tumor. Extension studies were negative.

Conclusion: Tumors derived from granulosa cells are exceptional. Most cases are diagnosed at an early stage. Staging surgery with trans-surgical anatomopathological study is the reference treatment. Future research should focus on exploring the molecular mechanisms of granulosa cell tumor and developing specific drugs.

Keywords: Granulosa cell tumor, ovarian tumor, tumor torsion, abdominal pain, exploratory laparotomy, tumor staging

ANTECEDENTES

El tumor de células de la granulosa es la neoplasia estromal de los cordones sexuales más común derivado de estas células.¹ La incidencia varía de 0.47 a 1.6 por cada 100,000 pacientes. Representa del 2 al 5% de todos los tumores de ovario y se divide en dos subtipos, según la edad de las pacientes, características clínicas e histopatológicas.² El 95% de los tumores de células de la granulosa pertenecen a la estirpe adulta y el resto a la estirpe juvenil.¹ Los primeros aparecen solo en mujeres en edad reproductiva, con características de hiperestrogenismo y masa abdominal anormal.³ En general, los tumores de células de la granulosa son excepcionales, los tumores de estirpe adulta son frecuentes en mujeres de 50 a 55 años y los de estirpe juvenil en pacientes de 20 a 30 años.⁴ Las manifestaciones clínicas dependen de la edad de las pacientes. El tumor de células de la granulosa de estirpe adulta genera síntomas típicos de sangrado posmenopáusico y el de estirpe juvenil provoca síntomas relacionados con pubertad precoz.⁴ El tumor de células de la granulosa de la mujer adulta sugiere un tumor de ovario maligno de bajo grado; sin embargo, la edad de inicio y la manifestación de los síntomas no pueden distinguirse completamente de ambas estirpes.⁵

Se estima que durante la década previa al inicio de la enfermedad, la tasa de incidencia global es de 3 por cada 100,000 mujeres al año y se ha observado una tasa de aumento anual del 2.3%.⁶

Desde el punto de vista estadístico, el 10% de los tumores ováricos se complican por torsión, principalmente tumores benignos, que en orden de frecuencia incluyen: quistes simples, quistes dermoides y cistoadenoma seroso.⁷ La torsión del quiste ovárico es una de las causas ginecológicas más comunes de abdomen agudo y se considerada una urgencia médica.⁸ Lo anterior no distingue entre las diferentes edades ni la estirpe histológica, pero se ha reportado que es menos común en las mujeres prepúberes y posmenopáusicas.⁹

Este artículo expone el caso de una paciente que inició con abdomen agudo secundario a torsión de una tumoración dependiente de un anexo, considerándolo de interés para su estudio luego del reporte histopatológico. Se analiza la bibliografía disponible al respecto, con la finalidad de ampliar el conocimiento de la neoplasia.

CASO CLÍNICO

Paciente de 29 años, nacida de un embarazo gemelar monocorial monoamniótico, con antecedentes ginecoobstétricos de: menarquia a los 13 años, ciclo menstrual regular (30 x 5-6 días), inicio de vida sexual activa a los 21 años, dos parejas sexuales, sin método de planificación familiar al momento del estudio; Papanicolaou hace 5 meses, con reporte negativo para malignidad; sin antecedentes de embarazo previo. Acudió a valoración ginecológica de urgencia por un cuadro de dolor abdominal, de dos semanas de evolución, que al momento de la consulta lo refirió insoportable, impidiendo la deambulación, con subsiguiente afectación del estado general.

A la exploración física se encontraron: tensión arterial 126/76 mmHg, frecuencia cardiaca 116 ppm, frecuencia respiratoria 22 rpm, temperatura 36.7 ºC, SaO del 98% al aire ambiente; peso 62 kg, talla 161 cm. Se percibió con facies de dolor, en posición antiálgica; dificultad para la deambulación, abdomen plano, resistencia de los músculos abdominales, peristalsis abolida, y dolor a la palpación superficial y profunda, principalmente en la fosa iliaca izquierda; sin posibilidad de delimitar tumoraciones abdominales. Al tacto vaginal bimanual: cérvix central, puntiforme, con delimitación de una masa firme en el fondo de saco izquierdo; dolor a la retracción de los anexos izquierdos y datos francos de irritación peritoneal.

El ultrasonido pélvico reportó datos sugerentes de tumoración compleja, dependiente del ovario izquierdo (Figura 1). Se integró el diagnóstico de abdomen agudo secundario a posible torsión de quiste complejo, dependiente del ovario izquierdo. Se practicó laparotomía exploradora, donde se encontró escaso líquido libre en fondo de saco posterior. Se obtuvieron muestras del líquido y de la tumoración para estudio histopatológico. Posteriormente se procedió a la salpingooforectomía izquierda, con sangrado estimado de 50 mL. Es estudio histopatológico informó: tumor de células de la granulosa de estirpe juvenil. Figuras 2 a 4

De acuerdo con el diagnóstico establecido por el servicio de Patología, se solicitó una tomografía abdominopélvica, sin hallazgos sugerentes de metástasis, y se obtuvo una biopsia de endometrio, con reporte de endometrio proliferativo, negativo a malignidad. Con la información anterior y de acuerdo con la FIGO 2021 (Cuadro 2), se estadificó en IC2, porque se encontró ruptura de la cápsula del tumor.

Se inició tratamiento adyuvante, con un agente antimicrotubular y taxano; paclitaxel 300 mg y platino; y carboplatino 590 mg, ambos en 6 ciclos. Hoy día la paciente se encuentra en periodo de remisión.

METODOLOGÍA DE BÚSQUEDA

Se llevó a cabo la búsqueda bibliográfica en la base de datos de Medline, vía PubMed, con los términos MeSH: “ovarian tumors”, “ovarian granulosa cell tumors”, “juvenile granulosa cell tumor”, “torsion of ovarian tumors”. La búsqueda se limitó por los siguientes filtros: “Case Reports”, “Review”, “Systematic Reviews”, y “Books and Documents”, “Spanish and English”, desde el año 2003 al 2023.

Se encontraron 2063 estudios, pero se excluyeron editoriales, reseñas, artículos duplicados, para finalmente incluir 38 artículos con diagnóstico histopatológico de tumor de células de la granulosa, tumor de células de la granulosa de estirpe juvenil y torsión de tumoración ovárica.

DISCUSIÓN

Factores de riesgo

Se ha establecido que las mujeres con índice de masa corporal mayor de 30 kg/m2 y quienes tienen antecedente familiar de cáncer de mama o de ovario son más susceptibles de padecer tumor de células de la granulosa. Otro estudio informó que las mujeres con antecedente de consumo crónico de hormonas por vía oral o con antecedente de parto tienen menor riesgo de tumor de células de la granulosa.¹¹

Factores genéticos asociados con el tumor de células de la granulosa

Hace poco se demostró que FOXL2¹² y las vías de señalización PI3K/AKT,¹³ TGF-β,¹⁴ Notch,¹⁵ entre otras, están implicados en la génesis del tumor de células de la granulosa mediante la proliferación celular y apoptosis. Estas vías de señalización no están aisladas, es decir, forman una red compleja y contribuyen a la formación y crecimiento del tumor. FOXL2 es el gen implicado más estudiado y hasta ahora representa el más importante en su formación.¹⁶

Manifestaciones clínicas

Los síntomas iniciales más frecuentes son: dolor en el hipogastrio (principalmente irradiado hacia alguna de las fosas iliacas) y sangrado uterino anormal, causado por la secreción exagerada de hormonas que producen las células tumorales.¹⁷ También se ha informado distensión abdominal (50%) y ascitis (34%).¹⁸ El tumor de células de la granulosa es una neoplasia funcional, por lo que las células tumorales pueden producir estrógenos, lo que conduce a hiperestrogenismo, desarrollo de caracteres sexuales secundarios, aumento del tamaño de las glándulas mamarias, crecimiento de vello púbico y sangrado uterino anormal, dependiendo de la edad de la paciente al momento del diagnóstico.¹⁹

Proceso diagnóstico

Si bien el dolor abdominal es la principal manifestación clínica, acompañada de náuseas y vómito, la torsión del tumor ovárico debe considerarse después de obtener una ecografía o tomografía computada que indique una masa dependiente de alguno de los ovarios. De acuerdo con las estadísticas, la correlación entre los hallazgos en los estudios de imagen y la torsión del tumor es del 85%.²⁰ Luego de la sospecha diagnóstica de tumor de ovario con torsión se requiere la exploración quirúrgica inmediata. Hasta ahora no existe un criterio unificado para extirpar o no un ovario con torsión.

Puesto que el tumor de células de la granulosa es excepcional, no existen imágenes uniformes para establecer el diagnóstico. Sin embargo, de acuerdo con los estudios consultados, se encontró ecogenicidad variable entre los diferentes lóculos quísticos, uno demostraba ecos internos de bajo nivel y tabique incompleto, y el resto fueron anecoicos y tenían paredes internas lisas que componían una septación delgada regular. Por su localización e imposibilidad de visualizar el ovario ipsilateral se asumió un origen ovárico, por lo que el componente sólido se describió “heterogéneo e hiperecogénico”, rodeando el parénquima ovárico con pequeños folículos periféricos. Los septos y el componente sólido mostraron un flujo mínimo en el Doppler color (Color score 2). Con base en las características previamente descritas, se clasificó la lesión con categoría de riesgo intermedio de neoplasia maligna O-RADS 4.^21,22

El diagnóstico de tumor de células de la granulosa se basa en la histomorfología asistida por immunohistoquímica.²³ Las concentraciones séricas elevadas de AMH, inhibina B y hormonas sexuales también contribuyen con el diagnóstico de tumor de células de la granulosa.²⁴ En algunas ocasiones, el tumor de células de la granulosa de estirpe juvenil y otra neoplasias relacionadas tienen características histopatológicas similares a las de la estirpe adulta, lo que hace que el diagnóstico sea difícil de establecer y tenga repercusión importante en la evaluación del tratamiento y el pronóstico.²⁵

Histopatología del tumor de células de la granulosa

Las características patológicas comunes del tumor de células de la granulosa de estirpe adulta son los cuerpos Call-Exner y los surcos nucleares. En cuanto a la estirpe juvenil, se caracteriza por un tumor bien demarcado, con perforación de estructuras papilares, numerosas estructuras similares al folículo, secreciones eosinofílicas delgadas y sin cuerpos Call-Exner o surcos nucleares;²⁶ sin embargo, la estructura folicular no es exclusiva de esta estirpe. Del mismo modo, algunas pacientes con tumor de células de la granulosa de estirpe adulta pueden o no tener cuerpos Call-Exner,⁴ por lo que es necesario identificar otras manifestaciones patológicas.

Modalidades de tratamiento

La Red Integral del Cáncer (NCCN) y las Guías de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO 2018) coinciden en que el tratamiento de referencia en pacientes con tumor de células de la granulosa es la cirugía de estadificación, siempre tomando en cuenta la cirugía de preservación de la fertilidad (sobre todo en pacientes que desean preservar la fertilidad cuando el tumor se limita al ovario).²⁷

Tratamiento quirúrgico

Entre el 60 y 95% de los tumores de células de la granulosa se diagnostican en etapa temprana.¹⁷ La cirugía es el tratamiento de primera línea en pacientes recién diagnosticadas y en quienes tienen recurrencia de la enfermedad.

Quimioterapia adyuvante

En la actualidad, la quimioterapia adyuvante con platino se prescribe en pacientes en etapa II-IV, según la FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia; FIGO 2014), y tumor de células de la granulosa recurrente.¹⁷

Tratamiento con preservación de la fertilidad

Comparado con otros tipos de cáncer de ovario epitelial, el tumor de células de la granulosa suele afectar a mujeres jóvenes.³¹

Recurrencia

El tumor de células de la granulosa suele reportar tasas de recurrencia tardía y múltiple,¹⁷ del 20% en etapa IA y del 43 al 48 % en la etapa II-IV.³⁴

Pronóstico y supervivencia

Las pacientes con tumor de células de la granulosa tienen pronóstico favorable y bajo potencial maligno.¹⁷

CONCLUSIONES

El tumor de células de la granulosa representa menos del 5% de las neoplasias malignas del ovario: más del 90% de los casos corresponden a la estirpe adulta. En la actualidad, la mayoría de los casos se diagnostica en estadios tempranos de la enfermedad, cuando el tumor suele estar confinado a un solo ovario y la cápsula ovárica permanece intacta. La cirugía estadificadora con estudio anatomopatológico transquirúrgico sigue siendo el protocolo de referencia para el procedimiento inicial. En concordancia con las últimas actualizaciones y estadificación para situaciones clínicas, como la expuesta en este caso, se recomienda un régimen de tratamiento de seis ciclos de carboplatino y paclitaxel. Hoy día el principal desafío radica en el diagnóstico temprano y prevención de la recurrencia, pues esta última aumenta significativamente la supervivencia de las pacientes. La investigación futura debe enfocarse en la identificación y conocimiento de los mecanismos moleculares y desarrollo de tratamientos dirigidos a pacientes con tumor de células de la granulosa.